在下關待命的西鄉因為聽聞在京都的急進志士打算火燒京都。由於情勢緊迫, 西鄉只有急忙上京制止, 但此舉卻激怒了下令西鄉待機的久光, 逐遣送西鄉回鹿兒島。
到達京都後的久光接到幕府鎮撫浪士的命今。可是因為無法勸導, 不得已只能擒殺衆人, 史謂寺田屋騷動。
1862年, 西鄉被判處流刑, 流放到德之島。其後再次被流放到沖永良部島並沒收一切行裝。
1863年因生麥事件而爆發了薩英戰爭(薩摩-英國), 西鄉打算重返鹿兒島參戰。但當他出發的時候薩英戰爭已經結束了, 此次戰役卻令西鄉認識到日本武備之落後, 心中暗暗決定了要繼續前藩主齊彬的富國強兵之路。
這時候, 幕府採納了薩摩藩的意見, 把德川慶喜作為將軍保護人。並任命會津藩藩主松平容保為京都守護職, 將容保的弟弟桑名藩藩主松平定敬作為京都所司代, 又收編了為後人津津樂道的新選組為幕府清剿異己。最後更把一直高舉倒幕旗幟的長州藩驅逐出京都。
松平容保
1864年，西鄉被容許重返鹿兒島, 更奉藩命進京。
池田屋事件(新選組狙擊長州藩倒幕志士)發生後不久, 長州藩大舉領兵進逼京都。此時西鄉帶領了薩摩軍與會津藩們一起大破長州軍, 史稱禁門之變, 自此薩摩與長州兩藩變成世仇, 但亦由這一刻開始薩摩藩奠定了在京都的領導地位。
新選組局長近藤勇
同年, 第一次長州討伐開始進行。西鄉因為其軍事才能被任命為征長軍參謀, 並負責對長州藩的處分, 決定了長州三位家老益田右衛門介、福原元僴、國司信濃的切腹處分。在長州方表示恭順下, 結束了第一次長州討伐。此後薩摩藩的實權已落入西鄉及大久保手中, 薩摩藩在穩步而順利的推行着富國強兵的政策, 推動軍制改革以實現其割據的野心, 薩摩對幕府的態度亦因此在暗暗轉變中。
1865年, 西鄉為了制止進行第二次長州討伐, 再度進京。但這時候將軍家茂已帶領大軍進駐大阪, 以圖威脅朝廷發出討伐長州的敕命。大久保利通深感「幕府之滅亡」已不遠, 因此堅拒加入討長戰爭。鑒於薩摩從英國輸入了大量優質的武器卻匱乏糧食, 長州糧食充裕, 卻苦缺於武器對抗幕府軍。
大久保利通
1866年, 終在坂本龍馬的周旋下, 西鄉與長州的桂小五郎(後來的木户孝允)締結了薩長同盟, 由薩摩藩輸送武器給長州以迎擊幕軍。長州藩則以糧食為回報。
坂本龍馬
及後的第二次長州討伐, 以大村益次郎為大將的長州軍大破幕軍。幕軍慘敗, 將軍家茂病死, 慶喜繼任為將軍。
一橋慶喜( 德川慶喜)
1867年，西鄉下決心打倒幕府。因此與土佐的坂本龍馬和後藤象二郎密會, 結成薩土同盟。
同年, 薩摩軍抵達大阪。坂本龍馬提出大政奉還(幕府歸還朝政於天皇)的方案。德川慶喜在聽說了大政奉還的事之後, 馬上表示同意, 意示恭順。此時西鄉從鹿兒島領兵進京。在那裡頒布了大政復古的大號令。坂本龍馬和中罔慎太郎於同年被京都見迴組暗殺於近江屋, 很多歷史學者懷疑是西鄉隆盛在背後策劃一切, 因為大政奉還一旦成立, 將會全盤打亂薩摩藩的宏圖大略。
1868年, 在舊幕軍和薩長軍激烈衝突下, 引發了羽·伏見之戰, 戊辰戰爭由此開始。
這時候, 慶喜與松平容保、定敬、近藤勇等的親信們相繼逃出大阪。
到達了江戶的薩長軍, 與舊幕府重臣勝海舟談判, 最後終於達成了江戶無血開城的協議。
勝海舟
其後歷經彰義隊之戰、會津戰爭、函館戰爭, 最終結束了整個戊辰戰爭。明治新政府正式成立。
